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美高院推翻BPCIA规定,结束仿制药180天专利等待期

围绕生物类似药的专利等待期之争,美国两家制药巨头公司安进和山德士争论一直没有平息。这个被称为专利舞蹈(Patent Dance)的案子,如今被最高法院一锤定音。

美国最高法院一致认为,生物仿制药公司在上市新的生物类似药之前,在美国食品和药物管理局(FDA)批准后不必等待六个月。

安进 vs 山德士

2015年10月,诺华旗下的山德士公司,在经过法庭长达数月的争辩之后, 终于推出了安进(Amgen)公司品牌产品 Neupogen 优保津的生物类似药。

颇费周折的司法过程,让山德士不想再按这样的过程玩生物类似药的游戏了,山德士希望下一个产品的注册申报和上市推广,不再经历这么难熬,费时费钱的180天的所谓告知通知期。

2016年2月,山德士认为等到FDA批准其产品上市后再通知品牌原研药厂在本质上,得以让品牌产品在市场上继续独家持有额外的180天市场营销权, - 这是一个“排他性的暴利”,山德士的一纸请愿书将其告上最高法院希望把它推翻。

山德士公司要求美国最高法院介入, 审查迫使其延迟上市生物类似药的法律依据是否合理,希望高院对 2010年通过的BPCIA法的解释,会与上诉法院的解释与裁决会有不同。

焦点

这场争论的焦点是美国联邦巡回上诉法院,已对BPCIA规定的180天通知的定义作出裁决。法庭认为,按照BPCIA法,生物类似药开发者在推出其产品之前180天,需要给品牌制药商提前告知。

这180天究竟从何时算起,是一个关键点 - 联邦巡回上诉法院的裁决是,这180天的等候期,应该是在biosimilar被FDA(美国食品和药物管理局)的批准之后。而山德士认为这应该是在FDA批准前,即可发"安民告示",照会诸如安进公司的原研药厂。

山德士就是这么操作的,它开发的安进的生物类似药Zarxio, 在寻求获得美国FDA批准该药之前告知品牌药。

安进公司认为,这样的通知是无效的,因为法律规定“许可”产品需要得到通知 - 所谓许可, 当然是指它获得美国FDA批准的产品,才算是获得许可的。

地区法院同意山德士的观点,但上诉法院的裁定,认可安进公司的解释。实际上山德士不是第一家抱怨这方面问题的公司,也不会是最后一家。

安进 vs Apotex

在2015年12月, 安进的另一起专利纠纷案件中,挑战者是加拿大的生物类似药厂Apotex公司,所涉及的产品是安进的抗癌药物Neulasta. Apotex认为180天通知期,并非强制性的, 但佛罗里达州南区法官詹姆斯·科恩一拒绝了这一说法,他认为,180天的通知期是强制性的。

安进vs山德士的案例中, 不管生物类似药申请人是否参与专利舞蹈。

科恩法官的理由是,设立180天通知期的目的,如安进公司诉山德士公司案中的解释说,是提供产品批准后的“法定定义窗口”,以评估和解决悬而未决的专利纠纷,存在对于获得FDA许可的所有生物类似药产品的这种“法定定义的窗口,无论生物类似药申请者是否以“BPCIA专利舞蹈规定。

在此基础上,科恩法官发布初步禁令,不让Apotex公司的产品进入市场,直到180天批准后的通知期结束。同样的问题也存在于Hospira公司/ Celltrion诉杨森的情况。目前这一案仍然悬而未决。

一锤定音

围绕生物类似药的专利等待期之争,安进和山德士争论一直没有平息,这个被称为专利舞蹈(Patent Dance,所谓专利舞蹈,是指生物药的原研厂家和仿制药企业必须沟通,在生物仿制药上市前,厘清原研药和仿制药的专利情况)的案子,美国最高法院一致认为,生物仿制药公司在上市新的生物类似药之前,在美国食品和药物管理局(FDA)批准后不必等待六个月。

这份判决无意未来会加速生物仿制药行业发展,对此,意见进一步解释说:在“第一次商业营销之日”时,该产品必须“获得许可”。因此,生物类似药厂家可以在FDA批准之前或之后通知原研企业。

在生物仿制药企业 “是否向生物药原研企业提供生物类似药的应用和制造信息”的问题上,最高法院表示应由各州决定。

同时意见中提出“我们拒绝明确地规定这个特定的争议,因为它不属于联邦法律的问题。独立的BPCIA(生物制品法案)并不要求法院决定是强制性还是有条件的; 法院只需确定申请人是否向发起人提供了根据所要求的信息”("We decline to resolve this particular dispute definitively because it does not present a question of federal law. The BPCIA, standing alone, does not require a court to decide whether §262(l)(2)(A) is mandatory or conditional; the court need only determine whether the applicant supplied the sponsor with the information required under §262(l)(2)(A)," )

FDA重要性凸显

最高法院大法官史蒂文拜耳(Stephen Breye)在意见中写道:“在我看来,国会默认授权给食品和药物管理局(FDA)来解释这些术语。如果这个机构在管理这个规约的更多经验之后确定一个不同的解释将更好地服务于法规的目标,它有权不用或修改今天的解释?!?/p>

Hatch-Waxman法案规定,在“专利无效或者批准正在申请的药物不会侵犯专利”的情况下,第一个向美国食品药品管理局(FDA)递交简化新药申请(Abbreviated New Drugapplication,简称ANDA)的申请者将拥有180天的市场独占期。

在这180天内,仿制药企业可以快速收回投资,并在市场被其他仿制药充斥之前确立其地位。因此,自Hatch-Waxman法案颁布以后,越来越多的国内外医药企业加入了首仿药的争夺战中。

中国作为仿制药大国,近年来也开始关注美国首仿药,许多医药名企在推进医药国际化的进程中,都已经纷纷开始研发和申报美国首仿药。

延伸:美国药品专利链接制度(Pharmaceutical Patent Linkage System)

美国药品专利链接是指仿制药上市批准与新药专利期满相“链接”,即仿制药注册申请应当考虑先前已上市药品的专利状况,从而避免可能的专利侵权。

美国药品专利链接制度有两层含义:一是仿制药的上市申请审批与相应的药品专利有效性审核的程序链接;二是美国FDA与美国专利商标局(USPTO)的职能链接。具体地,该制度包含以下5个方面的内容:

1、药品专利期延长(Patent Term Extension,简称PTE)制度

专利期延长制度是对药品和医疗器械因临床试验和行政审批所丧失的专利期予以补充的一种制度。Hatch-Waxman法案规定了新药申请者可获得专利延长期,补偿其在临床试验和药品审评中所消耗的时间,但最多不超过5年,并且延长期限加上药物上市时所剩余的专利期限之和不能超过14年。

对同一药物只能申请一次专利期间延长,即使该药物有多项专利,而且仅药物的核心专利可延长,后续专利不能延长。

2、市场独占期(Market Exclusivity)规定

除专利期延长制度之外,FDA还给予获批药品一定的市场独占期,包括:新化学实体(New Chemical Entity,简称NCE)独占期5年、孤儿药独占期(Orphan Drug Exclusivity,简称ODE)7年、儿科用药(Pediatric Medication,简称PED)6个月、新剂型、新用途等3年,等等。

在市场独占期内,FDA不会批准仿制药企业上市相应的仿制产品,因此即使在该期限内专利过期,原研药企业仍然可以单独占领市场。

市场独占期是对原研药企业的研发激励,但是对仿制药企业也有一定的提示作用,尤其是首仿药。

根据FDA法规规定,仿制药最早可以在NCE-1日申报,即新药获批后的第5年的第1天,也即新药上市后满4年,比NCE时间少了1年,因此称为NCE-1日。该时间通常被认为是首仿日。

所有的仿制药企业如果做好了充分的准备,都会在这一天争相向FDA递交自己的ANDA资料,一旦资料被受理,其首仿资格便会获得确认。

3、橙皮书(Orange Book,简称OB)制度

橙皮书即《经治疗等同性评价标准的药品》(Approved Drug Products withTherapeutic Equivalence Evaluation),由美国FDA出版,其详细完整地列出了获得批准的药品,以及该药品涉及的专利和独占期信息。

根据Hatch-Waxman法案规定,原研药企业在向FDA递交新药上市许可申请(New Drug application,简称NDA)时,必须同时提供专利信息。当该新药获批后,对应的专利就会登记在橙皮书中,为日后仿制药企业开发仿制药、进行ANDA、或专利诉讼提供参考资料。

可以被橙皮书收录的专利包括直接指向药品的专利,如化合物、产品、晶型等,也可以包括治疗方法。一般情况下,代谢物、包装和工艺专利是不予收录的。

4、ANDA制度

Hatch-Waxman法案通过以前,关于仿制药和新药的审批程序的规定并无差别,仿制药被要求进行同新药注册一样的安全性及有效性试验,这使生产仿制药几乎无利可图。

该法案通过后,申请仿制药上市,申请人在提交ANDA时,只需要进行生物等效性试验,即证明与参比制剂具有生物等效性,而无需提交其他数据,大大降低了仿制药企业的成本,从而加快了仿制药上市,减少了患者的医疗费用开支。

自ANDA实施以来,美国的仿制药产业发展很快,FDA收到的仿制药申请不断增多,批准上市的仿制药数量和销售额也是逐年上升,例如从2011年到2015年,美国仿制药市场就从513亿美元增长到了762亿美元(出厂价,不包括回扣和折扣)。

5、专利挑战制度

根据Hatch-Waxman法案规定,仿制药企业商在递交ANDA时,必须依照橙皮书的规定,递交以下四种声明之一:

第I段声明(PI):该药品无专利;

第II段声明(PII):该药品有专利,但该专利已经失效;

第III段声明(PIII):在相关专利失效前,不要求FDA批准该仿制药;

第IV段声明(PIV):与申请的仿制药相关的专利是无效的(策略1)或者仿制药不侵权(策略2)。

其中,第一个向美国FDA递交ANDA、并含有PIV声明的仿制药申请者,如果专利挑战成功,则FDA将给予180天的市场独占期。

在这180天内,FDA不再批准其他的ANDA持有人上市,而获得市场独占期的仿制药企业可以以原研药60%-90%的价格在市场上销售,以弥补其在专利挑战时消耗的诉讼费用,并快速地收回成本。

例如Barr公司在2011年8月成功挑战了Eli Lilly公司的Prozac专利并上市其仿制药氟西汀,其在180天市场独占期内就获得了31亿美元的销售额。该制度大大激励了仿制药企业向原研药企业挑战专利的积极性,由于价格竞争的因素,是否获得180天市场独占期对收益可以产生5~10倍的区别。

当然,有些仿制药企业即使不是第一个申请人(First Filer),不能获得180天独占期,但仍会选择在递交ANDA时提出PIV挑战,因为如果成功地规避了原创的OB专利,或是OB所列专利不可实施或无效,则ANDA持有人可以排除?;て诮铣さ淖ɡ母扇?,尽早获得FDA的批准,提前上市。

PIV声明的ANDA是典型的仿制药挑战专利,PIV声明即为挑战书。含PIV专利挑战的产品是可以在NCE-1(即NDA批准日期满48个月后的第一天)递交ANDA的,这一天通常被称为“首仿日”,如果在这一天有多家仿制药企业递交ANDA,那么在专利挑战成功后,它们将共同拥有180天的市场独占期。

含PIV声明的申请者在其ANDA被受理后的20个工作日内,应及时通知NDA持有人和专利权人,并提供仿制药产品未侵权或原研药企业专利无效的法律依据。

如果NDA持有人和/或专利权人在45天内提起专利侵权诉讼,则30个月遏制期启动,在这30个月内,FDA会继续审查ANDA申请人的材料,材料合格的给予临时批准,但不会批准其上市。

如果遏制期内诉讼判决专利无效或产品不侵权,则在判决生效之日临时批准转为正式批准,允许上市并获得180天市场独占期。

中国仿制药企业想要争夺美国首仿药市场,首先必须要深入了解与研究美国的相关药品专利法律?;ぶ贫?;其次要重点进行目标药物的专利评估,根据实际的利益权衡,选择合适的仿制药申请途径;再次需要企业提升自身及产品的品质。

相信随着中国药企研发与技术创新能力的不断提升、研发项目管理能力的不断优化、药物细分领域产品定位能力的不断清晰,以及中国药企实施“走出去”的国际化进程的决心,中国药企完全可以慢慢拉近与国外大型仿制药企业的距离,在美国首仿药市场上分得一杯羹。

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